2021年10月30日,Oncogene杂志在线发表了题为“Genome-wide CRISPR-cas9 knockout screening identifies GRB7 as a driver for MEK inhibitor resistance in KRAS mutant colon cancer”的研究论文。研究发现GRB7能使CRC细胞对MEK抑制剂产生耐药。

        KRAS是结直肠癌（CRC）中最常发生突变的癌基因，在过去的40年中，以KRAS癌蛋白为靶点的肿瘤治疗药物的开发引起了极大的兴趣。然而，大多数努力都失败了，迄今为止，FDA没有批准任何KRAS特异性药物。尽管靶向KRAS G12C的两种抑制剂（AMG510和MRTX1257）已进入临床试验，但结果表明，这些抑制剂在结直肠癌中产生的活性不如非小细胞肺癌（NSCLC）患者。先前认为阻断突变RAS过度激活的RAS-RAF-MEK通路是一种很有前景的策略。然而，MEK抑制剂（MEKi）在大肠癌患者中的临床试验结果却并不理想。因此，了解驱动MEKi适应性耐药的潜在机制可以为KRAS突变的难治性肿瘤提供新的联合治疗方案。为了揭示潜在的机制，我们进行了全基因组CRISPR/Cas9基因敲除筛选，生物信息学分析筛选出MEKi的协同靶点（图1）。我们发现GRB7是一个关键的协同基因，在KRAS突变的CRC结直肠癌中发挥着重要作用。功能丧失和功能获得实验证实GRB7能使CRC细胞对MEK抑制剂产生耐药（图2）。进一步机制研究证实GRB7-PLK1介导的多个RTKs的反馈信号调控了这个耐药过程。联合靶向MEK和PLK1激酶协同减弱了RTK通路的反馈激活，抑制结直肠癌的增殖和存活（图3，4）。