四川大学华西医院乳腺健康医学研究院石虎兵团队：揭示介导多器官免疫相关不良反应的特异性细胞群及靶向干预新策略

        免疫检查点阻断（ICB）疗法（如抗PD-1抗体）已成为多种恶性肿瘤的革命性治疗方法 。然而，伴随而来的全身性免疫相关不良反应（irAEs）常累及皮肤、胃肠道、心脏、肺部等多个器官，严重阻碍了该疗法的广泛应用   。目前的临床应对策略主要是在症状出现后采取停药或全身性使用皮质类固醇等非特异性免疫抑制剂     。这些方法虽然能控制毒性，但也会无差别地抑制抗肿瘤T细胞，进而削弱免疫治疗的疗效   。因此，在不损害抗肿瘤功效的前提下，区分介导抗肿瘤反应和驱动组织毒性的特异性免疫细胞，并开发出irAEs的早期预测生物标志物，是当前临床面临的两大核心挑战。

         四川大学华西医院乳腺健康医学研究院石虎兵教授团队、敬静教授团队及华西医院马学磊教授团队于2026年在知名学术期刊 Cancer Research 发表了题为 Distinct Inflammatory Cytotoxic T Lymphocyte Populations Mediate PD-1 Blockade–Induced Immune-Related Adverse Events in Multiple Organs 的研究论文（图1）。该研究创新性地在单细胞尺度上剖析了主要受累器官的免疫生态系统，其核心发现和优势包括：1）明确了细胞功能分工，在单细胞水平上鉴定了3个截然不同的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）群体，分别介导抗肿瘤免疫（CTL1）、肠道irAE（CTLirAE-I）以及多种其他器官（如心、肺）的irAE（CTLirAE-II）。2）发现了精准干预靶点：首次证实PD-1阻断后，CTLirAE-II群体中的Interleukin–JAK1信号通路被特异性激活。靶向抑制JAK1可显著减轻心脏和肺部的irAE，且完全不影响抗肿瘤疗效。3）提出了外周血液体诊断新方法：发现CTLirAE-II（CD8+CX3CR1+ T细胞）群体的动态变化可在外周血中进行监测，可作为irAE的早期预测和诊断的生物标志物。

图1. 文章首页截图

        研究团队首先通过在C57BL/6J小鼠中接种黑色素瘤细胞并联合特定剂量的抗PD-1抗体，成功构建了高复现性的多器官irAE动物模型。通过对小鼠的血液、肿瘤及心、肺、肠等9个主要组织进行大规模单细胞RNA测序（scRNA-seq）和T细胞受体（TCR）测序，系统描绘了免疫生态图谱（图2）。

        研究显示，在抗PD-1免疫治疗诱导下，各组织局部微环境中的T细胞亚群呈现出高度异质性的分化轨迹与选择性克隆扩增。其中，主要分布于肿瘤内的CTL1表现出强烈的免疫耗竭特征；而引发毒副反应的irAE相关CTL则展现出独特的演化路径与组织偏好（图3、图4）。具体而言，特异性导致肠道损伤的CTLirAE-I群体主要起源于肠道驻留记忆T细胞（Trm），其维持并不依赖于局部肠道微生物或外周淋巴结；而广泛介导心、肺等多器官毒性的CTLirAE-II群体与抗肿瘤的CTL1群体具有高度相似的TCR克隆进化特征，二者均发源于淋巴结中的前体细胞。

        在机制上，PD-1阻断特异性激活了CTLirAE-II细胞中的JAK1相关的白介素通路。基于此，研究团队探索了联合JAK1抑制剂（如Itacitinib）的治疗方案。实验结果表明，在ICB治疗期间联合使用JAK1抑制剂，不仅显著降低了小鼠的血清心肌损伤标志物（cTn-I）并逆转了心肺组织的炎症损伤，还保留了充足的全身抗肿瘤T细胞活性，成功实现了“减毒不降效”的精准治疗策略（图5）。

图2. 免疫相关不良事件研究示意图
图3. PD-1阻断下肿瘤内以及多器官CTL亚群鉴定
图4. 3种CTL细胞群的谱系追踪与演化路径
图5. 靶向JAK1可缓解irAE并保留抗肿瘤功效

文章结论与讨论，启发与展望

       本研究首次系统性地从多器官单细胞尺度阐明了免疫治疗引起机体毒性与抗肿瘤效应在细胞亚群及分子通路上的本质差异。研究成果不仅揭示了介导毒性的独特T细胞演化规律，还创造性地提出了利用外周血CD8+CX3CR1+ T细胞进行早期液体诊断的思路，并确立了JAK1抑制剂作为安全、靶向缓解多器官irAE的临床转化路径。这为优化现有的癌症免疫治疗模式、平衡临床疗效与安全性提供了坚实的科学依据与全新的策略启发。

        本文由四川大学华西医院乳腺健康医学研究院石虎兵教授、敬静教授，以及华西医院马学磊教授为共同通讯作者，共同第一作者为四川大学华西医院乳腺健康医学研究院刘小伟博士、宋金恩博士、左烽力博士。该研究获得了国家科技重大专项、国家重点研发计划、国家自然科学基金以及四川省与华西医院等多项国家级和省部级科研基金的资助支持。

 

原文链接 https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-2892

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供稿：左烽力
编辑：贵昱