四川大学华西医院乳腺健康医学研究院：多模态影像引导的NIR-II光–气体纳米平台增敏PD-1阻断用于三阴性乳腺癌协同治疗

        三阴性乳腺癌（TNBC）因侵袭性强、缺乏有效治疗靶点，且易发生化疗耐药与复发，仍是临床上最难治疗的乳腺癌亚型之一1,2。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）联合新辅助化疗已改善部分患者预后，但整体应答率仍不理想3,4。其重要障碍在于TNBC常表现为免疫“冷”肿瘤微环境：T细胞浸润有限、抗原递呈受损，限制了系统性抗肿瘤免疫应答的启动与维持5。如何将TNBC由免疫“冷”肿瘤重塑为“热”肿瘤，从而提高免疫治疗响应，已成为重要研究方向。

        在可重塑肿瘤微环境的局部治疗策略中，光热治疗（PTT）与活性氧（ROS）介导的氧化应激治疗具有良好互补性：PTT可在乏氧区仍发挥杀伤并改善局部灌注与氧合，而ROS相关策略（如气体治疗）则对代谢异常肿瘤细胞更为敏感6-10。二者均可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），并通过原位疫苗效应促进抗原释放与抗原递呈；但TNBC中的免疫抑制微环境常削弱这一启动过程，因此需要联合免疫检查点阻断以充分放大系统性抗肿瘤免疫11-13。与此同时，传统纳米药物多缺乏治疗过程中的实时影像反馈，难以精准界定照射范围、优化治疗时机并确证肿瘤内真正发生治疗激活，亟需在单一外部刺激下整合深部组织成像与按需治疗的诊疗一体化平台14-16。

        四川大学华西医院乳腺健康医学研究院于2026年6月在Theranostics发表研究论文Multimodal imaging-guided NIR-II photo-gas nanoplatform amplifies PD-1 blockade for synergistic TNBC therapy。本研究创新性地构建了NIR-II光触发的诊疗一体化纳米平台LQPO（Liposome-Quantum dot-PFH-Ozone），将脂质体、Ti3C2量子点（QDs）、全氟己烷（PFH）与臭氧整合于一体，实现多模态影像引导下的光–气体协同治疗。该纳米平台的优势包括：1）Ti3C2量子点嵌入脂质双分子层，作为高效NIR-II光热转换“引擎”，可在单一激光下同步启动深部光热治疗与光声成像（PAI）；2）PFH内核既可作为液相–气相相变介质，又能溶解并稳定包裹臭氧，在局部升温后按需汽化并爆发释放臭氧，同时产生微泡增强超声造影（CEUS）信号；3）该时空协同级联可诱导GSDME依赖的细胞焦亡与免疫原性细胞死亡，将肿瘤微环境重塑为免疫“热”状态，并显著增敏αPD-1治疗，抑制原发灶与远隔肿瘤。

图1. 文章首页截图

        研究团队首先将MXene来源的Ti3C2量子点经APTES氧化保护后嵌入卵磷脂/胆固醇脂质双层，并在脂质体核心包载臭氧饱和的PFH，构建得到LQPO纳米系统（图2）。该体系粒径约200 nm，胶体稳定性良好，且在NIR-II激光照射下表现出优异、可重复的光热转换能力；光热效应可进一步触发PFH声滴汽化，实现臭氧按需释放。细胞水平研究表明，LQPO可经多条内吞途径被TNBC细胞内化并主要转运至溶酶体；在NIR-II激活后，光热与臭氧氧化应激协同显著增强细胞毒性，组合指数（CI）持续小于1，提示存在明确协同效应（图3）。机制上，LQPO+NIR-II可大量产生ROS，激活caspase-3/GSDME轴，诱导具有膜气泡样形态的细胞焦亡，并伴随ATP释放与HMGB1胞外释放等ICD特征；caspase-3抑制剂Z-DEVD-FMK可显著挽救细胞死亡并抑制ICD相关信号，支持焦亡是连接局部杀伤与免疫启动的关键环节（图4）。

图2. LQPO纳米平台的构建及光热–臭氧性能表征
图3. LQPO的细胞内吞与体外协同抗肿瘤效应
图4. LQPO诱导GSDME依赖焦亡与免疫原性细胞死亡

        在影像与治疗监测方面，LQPO在NIR-II窗口呈现强光声信号与CEUS增强能力，可实现诊疗过程的实时可视化引导。体内多光谱三维光声成像显示，静脉注射后约1小时肿瘤蓄积明显，NIR-II触发后肿瘤氧合血红蛋白、总血红蛋白与氧饱和度同步升高，并结合CD31血管重塑与HIF-1α下调，提示臭氧介导的再氧合与灌注改善可持续改善乏氧微环境（图5）。在双侧4T1肿瘤模型中，仅原发灶接受NIR-II照射时，LQPO+NIR-II即可显著抑制原发肿瘤，并对未照射远隔肿瘤产生一定抑制（图6）；进一步联合αPD-1后，原发灶与远隔灶均获得更强抑制，伴随cleaved-GSDME升高、HMGB1胞外释放增加，以及CD8+/CD4+ T细胞浸润与Granzyme B表达上调，表明局部“原位疫苗”效应可被检查点阻断放大为系统性抗肿瘤免疫（图7）。安全性评价显示，治疗期间体重稳定，主要脏器未见明显病理损伤，肝肾功能与血常规指标正常，溶血试验结果良好，显示该平台具有较好的生物安全性。综上所述，本研究构建的单激光激活LQPO纳米平台，为改善TNBC免疫治疗响应提供了一种集多模态成像、光–气体协同杀伤与免疫增敏于一体的新策略。

图5. LQPO的多模态成像性能与肿瘤氧合调控
图6. NIR-II激活LQPO的体内抗肿瘤疗效
图7. LQPO联合αPD-1诱导系统性抗肿瘤免疫

文章结论与讨论，启发与展望

        本研究构建了“一次触发、多重作用”的LQPO诊疗一体化纳米平台：在单一NIR-II刺激下，完成光声导航、光热–臭氧协同消融与CEUS实时治疗监测，并将局部治疗转化为可被PD-1阻断放大的系统性免疫应答。该设计将光热作用从单纯杀伤扩展为驱动PFH相变与臭氧按需释放的核心开关，实现治疗、成像与免疫启动在时空上的高度协同。考虑到脂质载体、Ti3C2材料与全氟碳等组分具有较好的可加工性与生物相容性基础，该平台为提升TNBC对免疫检查点治疗的响应提供了具有转化潜力的策略；后续仍需在长期体内代谢与安全性、规模化制备一致性，以及与临床可及激光/影像系统的对接等方面进一步推进。

        本文第一单位为四川大学华西医院。四川大学华西医院超声医学科彭玉兰教授、乳腺健康医学研究院石虎兵教授、敬静教授及何秀静研究员为共同通讯作者；四川大学华西医院超声医学科宋琳琳博士后、乳腺健康医学研究院陈美旭博士、王慧玲与乳腺疾病中心王鑫为共同第一作者。该研究得到国家科技重大专项、国家重点研发计划、国家自然科学基金、四川大学华西医院1.3.5卓越学科项目及四川省科技计划等资助支持

原文链接 https://doi.org/10.7150/thno.133453

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供稿：宋琳琳
编辑：贵昱