四川大学华西医院乳腺健康医学研究院石虎兵团队：顺铂前药自组装臭氧递送纳米系统增敏放疗用于三阴性乳腺癌治疗

        三阴性乳腺癌（TNBC）由于缺乏有效的治疗靶点，其临床治疗主要依赖于化疗和放疗等传统的治疗手段1,2。目前同步放化疗已在多种癌症的临床治疗中展现了优势3-6，但尚未在乳腺癌中取得成功，甚至会增加毒副反应的风险7。利用同步放化疗改善TNBC患者预后仍面临一系列挑战：1）大多数化疗药物都有不可避免的系统毒性，当与放疗联合使用时，这种毒性会进一步加剧。2）肿瘤的乏氧微环境限制了化疗和放疗的疗效。3）药物的细胞毒性阻碍了T细胞介导的肿瘤消除。
        四川大学华西医院乳腺健康医学研究院石虎兵团队于2025年3月在Acta Pharmaceutica Sinica B发表研究论文A cisplatin prodrug-based self-assembling ozone delivery nanosystem sensitizes radiotherapy in triple-negative breast cancer。本研究创新性地构建了载臭氧的顺铂前药自组装纳米系统（O3_PFD@PtF）。这种纳米系统的优势包括：1）顺铂前药在肿瘤细胞内特异性释放顺铂，降低了系统毒性；2）臭氧降解产生的氧气可缓解肿瘤内乏氧，增强放疗效果；3）该联合方案还能够诱导肿瘤免疫原性细胞死亡，将肿瘤微环境重塑为免疫友好状态，为未来联合免疫治疗奠定基础。

图1. 文章首页截图
        研究团队首先合成了由全氟碳链修饰的顺铂前药Pt(IV)-PFOA，该前药Pt(IV)-PFOA可以单独（PtF）或与PFD （PFD@PtF）自组装形成纳米级颗粒。负载臭氧的O3_PFD@PtF纳米系统兼具还原响应释放顺铂与在放疗下产生活性氧（ROS）和氧气的双重功能（图2）。在被肿瘤细胞内化后，作为纳米粒骨架的顺铂前药在肿瘤细胞内高水平的还原型谷胱甘肽（GSH）作用下转化为顺铂。经X射线辐照后，由臭氧生成的活性氧会打破细胞内的氧化还原平衡，诱导细胞内GSH/氧化型谷胱甘肽（GSSG）比例上调，从而进一步促进顺铂的释放。释放出的顺铂可与放疗相联合，协同杀伤肿瘤细胞（图3）。O3_PFD@PtF与放疗的联合方案在小鼠TNBC 模型中展现出显著的抑制肿瘤生长、低毒性和免疫微环境重塑效果（图4）。综上所述，本研究的纳米系统为改善TNBC的临床治疗效果和安全性提供了一种新的放化疗联合策略。
图2. PtF和PFD@PtF纳米粒的构建及表征
图3. 研究设计图
图4. O3_PFD@PtF和放疗联合抑制肿瘤生长

文章结论与讨论，启发与展望

        本研究首次尝试构建基于顺铂前药自组装胶束的气体给药纳米系统，为TNBC的放化疗协同治疗提供了一种提高疗效和安全性的策略，亦为未来与免疫疗法联合提供了坚实基础。鉴于全氟化碳、臭氧和顺铂均已被FDA批准，该纳米系统具有很高的可临床转化性。
        本文第一单位为四川大学华西医院，乳腺健康医学研究院石虎兵教授、敬静教授、及四川大学生物治疗国家重点实验室董飚研究员为共同通讯作者；乳腺健康医学研究院徐天玥博士、四川大学华西医院乳腺疾病中心郑丹主治医师和乳腺健康医学研究院陈美旭博士为共同第一作者。该研究得到国家科技重大专项、四川省科技厅重点研发项目、国家重点研发计划等资助支持。

原文链接 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383525001558

参考文献:

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  2. Bianchini G, De Angelis C, Licata L, Gianni L. Treatment landscape of triple-negative breast cancer—expanded options, evolving needs. Nat Rev Clin Oncol 2022;19:91-113.
  3. Forastiere AA, Zhang Q, Weber RS, Maor MH, Goepfert H, Pajak TF, et al. Long-term results of RTOG 91-11: a comparison of three nonsurgical treatment strategies to preserve the larynx in patients with locally advanced larynx cancer. J Clin Oncol 2013;31:845-52.
  4. Takada M, Fukuoka M, Kawahara M, Sugiura T, Yokoyama A, Yokota S, et al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with cisplatin and etoposide for limited-stage small-cell lung cancer: results of the Japan Clinical Oncology Group Study 9104. J Clin Oncol 2002;20:3054-60.
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  6. Li Y, Wang J, Ma XW, Tan L, Yan YL, Xue CF, et al. A review of neoadjuvant chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer. Int J Biol Sci 2016;12:1022-31.
  7. Hickey BE, Francis DP, Lehman M. Sequencing of chemotherapy and radiotherapy for early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2013:CD005212.

供稿：徐天玥
编辑：贵昱